Les mutations de l'histone H3.3 entraînent un glioblastome pédiatrique par surexpression de MYCN

NON ÉTIQUETÉ : Les enfants et les jeunes adultes atteints de glioblastome (GBM) ont un taux de survie médian de seulement 12 à 15 mois, et ces GBMs sont cliniquement et biologiquement distincts des cancers histologiquement similaires chez les adultes plus âgés. Ils se caractérisent par des mutations hautement spécifiques dans le gène codant la variante d'histone H3.3, H3F3A, survenant soit au niveau de résidus clés marqués par la méthylation pour la régulation de la transcription — K27 et G34. Ici, nous montrons que la mutation G34 spécifique à l'hémisphère cérébral entraîne une signature d'expression distincte par le biais d'une liaison génomique différentielle de la marque de triméthylation K36 (H3K36me3). Le programme transcriptionnel induit récapitule celui du cerveau antérieur en développement et implique de nombreux marqueurs de maintenance des cellules souches, de décisions de destin cellulaire et d'auto-renouvellement. De manière critique, les mutations G34 de H3F3A entraînent une surexpression profonde de MYCN, un oncogène puissant qui est à l'origine des GBMs lorsqu'il est exprimé dans le contexte de développement approprié. Cette aberration motrice est ciblable de manière sélective dans cette population de patients par l'inhibition des kinases responsables de la stabilisation de la protéine. SIGNIFICATIF : Nous fournissons l'explication mécaniste de la façon dont la première mutation de gène d'histone dans la biologie des maladies humaines agit pour livrer MYCN, un initiateur tumorigène puissant, dans un compartiment de cellules souches du cerveau antérieur en développement, donnant sélectivement naissance à des GBM hémisphériques cérébraux incurables. L'utilisation d'approches létales synthétiques contre ces cellules tumorales mutantes offre une manière rationnelle de développer de nouvelles stratégies de traitement hautement sélectives.