Pharmacoprotéomique des transporteurs de la barrière cérébrale et conception de substrats pour une administration ciblée de médicaments dans le cerveau

L'une des principales raisons pour lesquelles le développement de médicaments pour le système nerveux central (SNC) a été difficile dans le passé est les barrières qui empêchent les substances d'entrer de la circulation sanguine dans le cerveau. Ces barrières comprennent la barrière hémato-encéphalique (BHE), la barrière hémato-myélienne (BHM), la barrière hémato-liquide céphalorachidien (BHLC) et la barrière hémato-arachnoïdienne (BHA), et elles diffèrent les unes des autres par leur expression et leur fonction de protéines de transporteurs ainsi qu'entre les espèces. Les profils d'expression quantitatifs des transporteurs dans les barrières SNC ont été récemment révélés, et dans cette revue, il est décrit comment ils affectent la pharmacocinétique des composés et comment ces différences d'expression peuvent être prises en compte dans la prédiction de la disposition des médicaments dans le cerveau chez les humains, une approche appelée pharmacoprotéomique. Ces dernières années, la biologie structurelle et les ressources computationnelles ont également progressé de manière remarquable, permettant une compréhension détaillée des processus dynamiques des transporteurs. Les simulations de dynamique moléculaire (SDM) sont actuellement couramment utilisées pour révéler les changements conformations des transporteurs et pour trouver les interactions entre les substrats et la protéine lors de la liaison, de la translocation dans la cavité du transporteur et de la libération du substrat de l'autre côté de la membrane. Les avancées computationnelles ont également aidé à la conception rationnelle de composés exploitant les transporteurs, y compris les pro-médicaments qui peuvent être activement transportés sans perdre de puissance envers la cible pharmacologique. Dans cette revue, l'état de l'art de ces approches sera également discuté afin de donner un aperçu de l'administration de médicaments médiée par les transporteurs au SNC.