Inhibiteurs de petites molécules des interactions protéine-protéine effectrices de RAS dérivés utilisant un fragment d'anticorps intracellulaire

Cibler des interactions protéine-protéine spécifiques (IPP) est un concept attrayant pour le développement de médicaments, mais difficile à mettre en œuvre puisque les anticorps intracellulaires ne pénètrent pas dans les cellules et que la plupart des médicaments de petites molécules sont considérés comme inappropriés pour l'inhibition des IPP. Une solution potentielle à ces problèmes est de sélectionner des fragments d'anticorps intracellulaires pour bloquer les IPP, d'utiliser ces fragments d'anticorps pour la validation des cibles dans des modèles de maladie et enfin de dériver des petites molécules chevauchant le site de liaison des anticorps. Ici, nous explorons cette stratégie en utilisant un fragment d'anticorps anti-RAS mutant comme concurrent dans un criblage de bibliothèque de petites molécules pour identifier des composés liant RAS. Les hits initiaux sont optimisés par conception basée sur la structure, entraînant des composés puissants liant RAS qui interagissent avec RAS à l'intérieur des cellules, préviennent les interactions RAS-effecteur et inhibent la signalisation dépendante de RAS endogène. Nos résultats pourraient aider le développement de médicaments contre le cancer dépendant de RAS et démontrer un concept général pour développer des petites molécules afin de remplacer les fragments d'anticorps intracellulaires, permettant un développement rationnel de médicaments ciblant des IPP validés.