Perturbation de l'activité des enhancers dans la thérapie du cancer

Une régulation stricte de la transcription génique est essentielle pour le développement normal, l'homéostasie tissulaire et la survie sans maladie. Les enhancers sont des éléments régulateurs distaux dans le génome qui confèrent une spécificité aux programmes d'expression génique et sont fréquemment mal régulés dans le cancer. Des études récentes ont examiné diverses dépendances malignes induites par des enhancers et identifié différentes approches pour cibler spécifiquement ces programmes. Dans cette revue, nous décrivons de nombreuses caractéristiques qui font des enhancers de bonnes cibles transcriptionnelles dans la thérapie du cancer et discutons des différentes approches pour surmonter la perturbation des enhancers. Il est intéressant de noter qu'un certain nombre d'agents thérapeutiques approuvés, tels que la cyclosporine, les hormones stéroïdiennes et les thiazolidinediones, fonctionnent en modifiant les paysages d'enhancers en ciblant directement des programmes de facteurs de transcription très spécifiques. Plus récemment, une approche plus large pour cibler les programmes d'enhancers dérégulés a été réalisée via l'inhibition des bromodomaines et des facteurs d'extraterminal (BET) ou la perturbation des kinases dépendantes des cyclines (CDK) en rapport avec la transcription. Un défi pour la thérapie ciblée sur les enhancers est une stratification appropriée des patients. Nous suggérons que la surveillance de l'expression de l'ARN des enhancers (eRNA) pourrait servir de biomarqueur unique de l'activité des enhancers qui peut aider à prédire et à suivre la réactivité aux thérapies ciblées sur les enhancers. Une enquête plus approfondie sur les enhancers spécifiques au cancer et les mécanismes sous-jacents de la dérégulation ouvrira la voie à une utilisation efficace des modulateurs d'enhancers dans une approche d'oncologie de précision pour le traitement du cancer.