Interactions épistatiques entre les mutations de la déoxyribonucléase 1-like 3 et le récepteur Fc gamma inhibiteur IIB entraînent des auto-anticorps très précoces et massifs contre l'ADN double brin

Les auto-anticorps contre l'ADN double brin (anti-dsDNA) sont un marqueur du lupus érythémateux systémique (LES). Il est bien documenté que les lymphocytes B réactifs anti-dsDNA sont normalement contrôlés par des mécanismes de tolérance immunitaire qui opèrent à plusieurs niveaux. L'évolution des niveaux élevés d'IgG anti-dsDNA dans le LES dépend de l'hypermutation somatique et de la sélection clonale, présumément dans les centres germinatifs à partir de lymphocytes B non-autorréactifs. Les études sur les jumeaux ainsi que les études génétiques chez les souris indiquent une contribution génétique très forte au développement des anti-dsDNA ainsi que du LES. Peu de défauts génétiques isolés avec une transmission mendélienne monogénique ont été décrits jusqu'à présent, qui sont directement responsables du développement des anti-dsDNA et du LES. Récemment, parmi d'autres mutations, des allèles nuls rares pour la Dnase1-like 3 (DNASE1L3) et le récepteur Fc gamma IIB (FCGR2B) ont été décrits chez des patients atteints de LES et dans des modèles murins génétiques. Ici, nous démontrons que des souris déficientes pour Dnase1l3 et FcgR2b en arrière-plan C57BL/6 présentent une production très précoce et massive d'IgG anti-dsDNA. Déjà à 10 semaines d'âge, la production d'auto-anticorps chez les souris doublement déficientes dépasse les niveaux d'auto-anticorps des souris NZB/W malades de 9 mois, un modèle murin de SLE multigénique bien établi. Dans les souris déficientes pour un seul gène, les niveaux d'auto-anticorps étaient modérément élevés à un jeune âge des souris. La production prématurée d'auto-anticorps était accompagnée d'une hyperactivation spontanée des centres germinatifs, d'expansions précoces des cellules T auxiliaires folliculaires et d'une augmentation des plasmablastes dans la rate. Les hybridomes anti-dsDNA générés à partir de souris doublement déficientes montrent des nombres d'arginines significativement élevés dans les régions CDR3 de la chaîne lourde ainsi que des expansions clonales et une diversification des clones de cellules B avec des nombres modérés de mutations somatiques. Nos résultats montrent une forte interaction épistatique de deux allèles du LES qui empêchent la production précoce et à haut niveau d'auto-anticorps anti-dsDNA. Les deux gènes semblent synergiser pour réguler les réactions excessives des centres germinatifs évoluant en cellules B produisant des anticorps IgG anti-dsDNA.