Modèles géographiques de résistance aux médicaments du Plasmodium falciparum distingués par des réponses différentielles à l'amodiaquine et à la chloroquine

La résistance à la chloroquine (CQR) dans Plasmodium falciparum provient d'au moins six foyers en Amérique du Sud, en Asie et en Océanie. Les parasites de la malaria provenant de ces lieux présentent des phénotypes de résistance contrastants qui se distinguent par des mutations ponctuelles et des polymorphismes microsatellites dans et près du gène transporteur de CQR, pfcrt, et du gène transporteur de la multidrogue, pfmdr1. L'amodiaquine (AQ), un 4-aminoquinoléine apparenté à la CQ, est recommandée et souvent utilisée avec succès contre P. falciparum résistant à la CQ en Afrique, mais elle est largement inefficace sur de grandes régions d'Amérique du Sud. La relation des différentes combinaisons de pfcrt et pfmdr1 avec ces phénotypes de résistance aux médicaments n'a pas été claire. Dans deux croisements génétiques de P. falciparum, des allèles particuliers de pfcrt et pfmdr1 d'Amérique du Sud interagissent pour donner des niveaux de résistance plus élevés à la monodeséthylamodiaquine (MDAQ ; le métabolite actif de l'AQ) qu'à la CQ, tandis qu'un allèle pfcrt d'Asie du Sud-Est et d'Afrique est associé à une résistance plus grande à la CQ qu'à la MDAQ avec tous les allèles partenaires de pfmdr1. Ces résultats, ainsi que (i) les données d'haplotypes disponibles d'autres parasites ; (ii) des preuves d'un foyer émergent de résistance à l'AQ en Tanzanie ; et (iii) la persistance de parasites résistants aux 4-aminoquinoléines en Amérique du Sud, où l'utilisation de la CQ et de l'AQ est largement interrompue, suggèrent que différentes histoires d'utilisation des médicaments sur les deux continents ont entraîné la sélection de séries distinctes de mutations de pfcrt et pfmdr1. L'augmentation de l'utilisation de l'AQ en Afrique pose la menace d'un balayage sélectif de parasites très résistants à l'AQ et résistants à la CQ avec des mutations pfcrt et pfmdr1 qui sont aussi avantageuses et persistantes qu'en Amérique du Sud.