L'ablation de la protéase Site-1 dans la lignée osterix chez la souris entraîne une neutrophilie de la moelle osseuse et des altérations des cellules souches hématopoïétiques

RÉSUMÉ L'ablation de la protéase Site-1 (S1P) dans la lignée osterix chez la souris réduit considérablement le développement osseux et régule à la baisse les cellules souches squelettiques dérivées de la moelle osseuse. Nous montrons ici que ces souris souffrent également de spina bifida occulta avec un défaut caractéristique de fusion osseuse au niveau des arcs neuraux postérieurs. L'analyse moléculaire des cellules non érythrocytaires dérivées de la moelle osseuse, par séquençage ARN en cellule unique (single-cell RNA-Seq) et spectrométrie de masse des protéines, démontre que ces souris présentent une moelle osseuse profondément altérée, caractérisée par une augmentation significative des neutrophiles et des leucocytes exprimant Ly6C. La composition moléculaire des neutrophiles de la moelle osseuse est également différente, car ils expriment des niveaux plus élevés et des membres supplémentaires de la famille de protéines de la stéfine A (Stfa). In vitro, les protéines recombinantes Stfa1 et Stfa2 ont la capacité d'inhiber drastiquement la différenciation ostéogénique des cellules stromales de la moelle osseuse, sans effet sur la différenciation adipogénique. L'analyse par FACS des cellules souches hématopoïétiques montre qu'en dépit d'une diminution des cellules souches hématopoïétiques, l'ablation de S1P entraîne une production accrue de progéniteurs granulocytes-macrophages, les précurseurs des neutrophiles. Ces observations indiquent que S1P joue un rôle dans la spécification de la lignée des cellules souches hématopoïétiques et/ou de leurs progéniteurs pour le développement d'une niche hématopoïétique normale. Notre étude met en évidence un rôle fondamental requis de S1P pour le maintien d'une capacité de régénération équilibrée de la niche de la moelle osseuse.