Révision de l'estimation du risque et de la stratification du traitement des patients atteints de neuroblastome à faible et intermédiaire risque par l'intégration de marqueurs pronostiques cliniques et moléculaires

OBJECTIF : Optimiser la stratification du traitement du neuroblastome en développant un nouveau système d'estimation du risque par l'intégration de la classification basée sur l'expression génique et de marqueurs pronostiques établis. CONCEPTION EXPÉRIMENTALE : Des profils d'expression génique ont été générés à partir de 709 échantillons de neuroblastome en utilisant des microarrays 4 × 44 K personnalisés. Des modèles de classification ont été construits en utilisant 75 tumeurs avec des évolutions contrastantes de la maladie. Une validation a été effectuée dans un ensemble de test indépendant (n = 634) par des estimations de Kaplan-Meier et des analyses de régression de Cox. RÉSULTATS : Le classificateur le plus performant a prédit le résultat des patients avec une précision de 0.95 (sensibilité, 0.93 ; spécificité, 0.97) dans la cohorte de validation. La plus grande valeur clinique potentielle de ce prédicteur a été observée pour les patients actuels à faible risque en termes de survie sans évènement à 5 ans (EFS), 0.84 ± 0.02 vs. 0.29 ± 0.10 ; survie globale à 5 ans (OS), 0.99 ± 0.01 vs. 0.76 ± 0.11 ; tous P < 0.001 et pour les patients à risque intermédiaire (EFS sur 5 ans, 0.88 ± 0.06 vs. 0.41 ± 0.10 ; OS à 5 ans, 1.0 vs. 0.70 ± 0.09 ; tous P < 0.001). Dans des modèles de régression de Cox multivariés pour les patients à faible/risque intermédiaire, le classificateur a surpassé l'évaluation du risque de l'essai actuel allemand NB2004 EFS : rapport de cotes (HR), 5.07 ; intervalle de confiance (IC) à 95%, 3.20-8.02 ; OS : HR, 25.54 ; IC à 95%, 8.40-77.66 ; tous P < 0.001. Sur la base de ces résultats, nous proposons d'intégrer le classificateur dans un système de stratification des risques révisé pour les patients à faible/risque intermédiaire. Selon ce système, nous avons identifié de nouveaux sous-groupes avec un mauvais résultat (EFS à 5 ans, 0.19 ± 0.08 ; OS à 5 ans, 0.59 ± 0.1), pour lesquels nous proposons un traitement intensifié, et avec un résultat bénéfique (EFS à 5 ans, 0.87 ± 0.05 ; OS à 5 ans, 1.0), qui pourraient bénéficier d'une désescalade du traitement. CONCLUSIONS : La combinaison de la classification basée sur l'expression génique et des marqueurs pronostiques établis améliore l'estimation du risque des patients atteints de neuroblastome à faible/risque intermédiaire. Nous proposons de mettre en œuvre notre système de stratification des traitements révisé dans un essai clinique prospectif.