Activation constitutive de la voie Notch dans les lymphomes T induits par ZMYM2-FGFR1 chez la souris associés à une maladie myéloproliférative atypique

La kinase de fusion ZMYM2-FGFR1 (anciennement connue sous le nom de ZNF198-FGFR1) induit le syndrome de leucémie-lymphome des cellules souches (SCLL), une malignité hématologique caractérisée par une transformation rapide en leucémie myéloïde aiguë et en lymphome T-lymphoblastique. Dans la présente étude, nous démontrons une activation constitutive fréquente de Notch1 et de ses gènes cibles en aval dans les lymphomes T qui se sont développés dans un modèle murin de SCLL induite par ZMYM2-FGFR1. Une régulation à la hausse de Notch a également été démontrée dans des cellules humaines KG-1 exprimant SCLL et FGFR1OP2-FGFR1. Pour étudier le rôle de Notch dans la lymphomagenèse T, nous avons développé une lignées cellulaire hautement tumorigène à partir de cellules exprimant ZMYM2-FGFR1. L'inhibition pharmacologique de la signalisation de Notch dans ces cellules à l'aide d'inhibiteurs de γ-sécrétase a significativement retardé la leucémogenèse in vivo. L'utilisation de shRNA ciblant Notch1, ainsi que du facteur 1 de liaison au promoteur c (CBF1) et de mastermind-like 1 (MAML1), 2 co-facteurs essentiels impliqués dans l'activation transcriptionnelle des gènes cibles de Notch, a également significativement retardé ou inhibé la tumorigenèse in vivo. L'analyse de mutations a démontré que des suppressions de promoteurs 5' et l'utilisation de promoteurs alternatifs étaient responsables de l'activation constitutive de Notch1 dans tous les lymphomes T. Ces données démontrent l'importance de la signalisation de Notch dans l'étiologie de la SCLL et suggèrent que cibler cette voie pourrait fournir une nouvelle stratégie pour des thérapies moléculaires pour traiter les patients atteints de SCLL.