Association de la transformation maligne induite par l'arsenic avec l'hypométhylation de l'ADN et l'expression génique aberrante

L'arsenic inorganique, un cancérogène humain, est méthylé de manière enzymatique pour sa détoxication, consommant S-adénosyl-méthionine (SAM) dans le processus. Le fait que les méthyltransférases de l'ADN (MeTases) nécessitent ce même donneur de méthyle suggère un rôle de la méthylation dans la carcinogenèse induite par l'arsenic. Ici, nous testons l'hypothèse selon laquelle l'initiation induite par l'arsenic résulte d'une hypométhylation de l'ADN causée par une déplétion continue en méthyle. L'hypothèse a été testée en induisant d'abord la transformation dans une lignée cellulaire épithéliale du foie de rat par une exposition chronique à de faibles niveaux d'arsenic, comme l'a confirmé le développement de tumeurs malignes hautement agressives après inoculation des cellules dans des souris Nude. L'hypométhylation globale de l'ADN s'est produite simultanément avec la transformation maligne et en présence de niveaux déprimés de S-adénosyl-méthionine. L'hypométhylation de l'ADN induite par l'arsenic était fonction de la dose et de la durée d'exposition, et restait constante même après le retrait de l'arsenic. L'hyperexpressibilité du gène MT, un gène dont l'expression est clairement contrôlée par la méthylation de l'ADN, a également été détectée dans les cellules transformées. L'arsenic aigu ou l'arsenic à des niveaux non transformants n'a pas induit d'hypométhylation globale de l'ADN. Bien que la transcription de la MeTase de l'ADN ait été élevée, l'activité enzymatique de la MeTase était réduite avec la transformation par l'arsenic. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que l'arsenic peut agir comme un cancérogène en induisant une hypométhylation de l'ADN, ce qui facilite à son tour l'expression génique aberrante, et ils constituent une théorie valable du mécanisme de la carcinogenèse liée à l'arsenic.