Nouveaux mimétiques de boucles monocycliques et bicycliques du facteur neurotrophique dérivé du cerveau

Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est une protéine qui favorise la survie des neurones. On pense largement qu'il possède un potentiel clinique pour le traitement des maladies neurodégénératives et qu'il joue, ces dernières années, un rôle dans la pathogenèse de certaines tumeurs. On pense que le BDNF se lie à ses récepteurs cellulaires trkB et p75(NTR) principalement par le biais de boucles exposées aux solvants sur le dimère de BDNF. Dans cet article, nous décrivons nos progrès récents dans le développement de petits peptides en tant que mimétiques et inhibiteurs de BDNF. Deux classes de peptides ont été préparées : des peptides monocycliques monomériques contraints par des disulfures, conçus pour imiter une seule boucle exposée aux solvants ; et des peptides bicycliques homo- et hétérodimériques, conçus pour imiter des paires de boucles. Chaque peptide a été examiné dans des cultures de neurones sensitifs de ganglions de la racine dorsale embryonnaires de poulet, à la fois seul et en compétition avec le BDNF. Tous les peptides ont été trouvés pour inhiber la survie neuronale médiée par BDNF, tandis qu'un—un peptide dimérique basé sur les deux régions de boucle 4 de BDNF—comportait comme un agoniste partiel de type BDNF. Le travail décrit dans cet article soutient le rôle proposé de liaison aux récepteurs des boucles 1, 2 et 4 de BDNF et fournit des étapes précieuses vers notre objectif à long terme de développer des mimétiques et des inhibiteurs de BDNF pour un usage clinique.