Fibin régule l'hypertrophie cardiomyocytaire et provoque une cardiomyopathie associée à des agrégats protéiques in vivo

Malgré l'identification de nombreuses voies moléculaires modifiant l'hypertrophie cardiaque, sa pathogénèse n'est pas complètement comprise. Dans cette étude, nous définissons un rôle inattendu pour Fibin (« facteur homologue d'initiation du bourgeon terminal ») dans l'hypertrophie des cardiomyocytes. Grâce à un profilage de l'expression génique dans des cœurs murins hypertrophiques après constriction aortique transverse, nous avons trouvé une induction significative de Fibin. De plus, Fibin était surexprimé dans un autre modèle murin d'hypertrophie cardiaque (transgéniques à calcineurine) ainsi que chez des patients présentant une cardiomyopathie dilatée. La microscopie à fluorescence a révélé la localisation subcellulaire de Fibin au niveau du disque z sarcomérique. La surexpression de Fibin dans des cardiomyocytes ventriculaires néonatals de rat a révélé un fort effet anti-hypertrophique en inhibant à la fois les signaux dépendants de NFAT et de SRF. En revanche, les souris transgéniques avec une surexpression cardiovasculaire restreinte de Fibin ont développé une cardiomyopathie dilatée, accompagnée par l'induction de gènes associés à l'hypertrophie. De plus, la surexpression de Fibin a accéléré la progression vers l'insuffisance cardiaque en présence de stimuli prohypertrophiques tels qu'une surcharge de pression et une surexpression de calcineurine. Les analyses histologiques et ultrastructurales ont révélé de manière surprenante de grands agrégats protéiques contenant Fibin. Au niveau moléculaire, la formation d'agrégats était accompagnée par une induction de la réponse aux protéines mal repliées suivie d'une apoptose et d'une autophagie médiées par l'UPR. En résumé, nous avons identifié Fibin comme un nouvel et puissant régulateur négatif de l'hypertrophie cardiomyocytaire in vitro. Pourtant, la surexpression spécifique au cœur de Fibin in vivo provoque le développement d'une cardiomyopathie associée à des agrégats protéiques. En raison de similitudes étroites avec les myopathies myofibrillaires, Fibin représente un gène candidat pour la cardiomyopathie et les souris transgéniques Fibin pourraient fournir des informations mécanistiques supplémentaires sur la formation d'agrégats dans ces maladies.