La régulation de LONP1 du repliement des protéines mitochondriales fournit des éclaircissements sur l'échec des cellules bêta dans le diabète de type 2

Le mauvais repliement des protéines contribue au développement du diabète de type 2 (T2D), mais le rôle spécifique de la protéostasie altérée reste flou. Ici, nous montrons une accumulation robuste de protéines mal repliées dans les mitochondries des îlots pancréatiques humains de patients atteints de T2D et éclaircissons son impact sur la viabilité des cellules β par l'intermédiaire de la protéase de la matrice mitochondriale LONP1. Des études de protéomique quantitative des agrégats protéiques révèlent que les îlots de donneurs atteints de T2D présentent une signature ressemblant davantage au repliement protéique mitochondrial qu’au repliement protéique du réticulum endoplasmique. La perte de LONP1, un élément vital de la machinerie protéostatique mitochondriale, avec une expression réduite dans les cellules β des donneurs atteints de T2D, entraîne un mauvais repliement des protéines mitochondriales et une fonction respiratoire réduite, conduisant à l'apoptose des cellules β et à l'hyperglycémie. Le gain de fonction de LONP1 améliore le mauvais repliement des protéines mitochondriales et restaure la survie des cellules β humaines après glucolipotoxicité via un effet indépendant de la protéase nécessitant l'activité de chaperonne HSP70 mitochondriale de LONP1. Ainsi, LONP1 favorise la survie des cellules β et prévient l'hyperglycémie en facilitant le repliement des protéines mitochondriales. Ces observations fournissent des éclaircissements sur la nature de la protéotoxicité qui favorise la perte des cellules β durant la pathogénie du T2D, ce qui pourrait être considéré comme de futures cibles thérapeutiques.