Évolution temporelle différentielle de l'inhibition de l'enzyme cytochrome P450 2D6 par fluoxetine, sertraline et paroxetine chez des volontaires sains

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) paroxetine, sertraline et fluoxetine présentent divers degrés de puissance pour inhiber l'enzyme hépatique cytochrome P450 (CYP) 2D6. Cependant, l'évolution temporelle nécessaire à l'apparition d'une inhibition maximale ou à la dissipation de l'inhibition lors de l'arrêt du traitement nécessite d'être clarifiée. Dans une étude en ouvert et en groupes parallèles menée auprès de 45 volontaires sains, l'évolution temporelle de l'inhibition du CYP2D6 par les SSRI susmentionnés a été évaluée. Les sujets ont été randomisés pour recevoir paroxetine à 20 mg/day pendant 10 days ; sertraline à 50 mg/day pendant 3 days, suivie de sertraline à 100 mg/day pendant 10 days ; ou fluoxetine à 20 mg/day pendant 28 days. L'activité du CYP2D6 a été évaluée à l'aide du rapport métabolique du dextromethorphan (DMR) aux jours 5 et 10 de traitement antidépresseur pour sertraline et paroxetine, et à intervalles hebdomadaires pour fluoxetine. Après l'arrêt du SSRI, le calcul d'une demi-vie d'inhibition du CYP2D6 (t(1/2)inh) a révélé que l'évolution temporelle de l'inhibition par fluoxetine (t(1/2)inh = 7.0 +/- 1.5 days) était significativement plus longue que celle de paroxetine (t(1/2)inh = 2.9 +/- 1.9) ou de sertraline (t(1/2)inh = 3.0 +/- 3.0) (p 0.05). Le temps nécessaire pour que les courbes log-linéaires extrapolées du DMR en fonction du temps reviennent aux valeurs initiales était significativement différent entre fluoxetine (63.2 +/- 5.6 days) et à la fois paroxetine (20.3 +/- 6.4 days) et sertraline (25.0 +/- 11.0 days) (p sertraline >or= paroxetine. Les différences entre les valeurs moyennes de DMR à l'inclusion et les valeurs mesurées obtenues après l'arrêt du médicament pour chaque groupe de traitement sont devenues non significatives au jour 5 après l'arrêt pour paroxetine et sertraline et au jour 42 après l'arrêt pour fluoxetine. Ces données définissent l'évolution temporelle de l'effet persistant que fluoxetine, sertraline et paroxetine exercent sur le CYP2D6 après l'arrêt du traitement et doivent être prises en compte lors de l'initiation d'un traitement avec un substrat du CYP2D6.