La méthylation des gènes cibles de Polycomb dans le cancer intestinal est médiée par l'inflammation

Les modifications épigénétiques sont fortement associées au développement du cancer. L'hyperméthylation de l'ADN est liée à la silenciation des gènes et est souvent observée dans les îlots CpG. Récemment, il a été suggéré que la méthylation aberrante des îlots CpG dans les tumeurs est dirigée par des protéines de Polycomb (PcG). Cependant, les mécanismes spécifiques responsables de la méthylation des gènes cibles de PcG dans le cancer restent inconnus. Les infections chroniques et l'inflammation contribuent à environ 25 % de tous les cancers dans le monde. À l'aide de modèles de souris knockout double pour la glutathione peroxydase, Gpx1 et Gpx2 (Gpx1/2-KO), prédisposant aux maladies inflammatoires de l'intestin, nous avons analysé la méthylation de l'ADN à l'échelle du génome dans l'iléon des souris lors d'inflammation chronique, de vieillissement et de cancer. Nous avons constaté que l'inflammation conduit à une méthylation aberrante de l'ADN dans les gènes cibles de PcG, avec 70 % des environ 250 gènes méthylés dans le tissu enflammé étant des cibles de PcG dans les cellules souches embryonnaires et 59 % des gènes méthylés étant marqués par la triméthylation de H3K27 dans l'iléon de souris sauvages adultes. L'acquisition de méthylation de l'ADN aux îlots CpG dans l'iléon des souris Gpx1/2-KO corélait fréquemment avec une perte de triméthylation de H3K27 aux mêmes loci. La méthylation de l'ADN associée à l'inflammation se produit préférentiellement dans les gènes silencieux spécifiques aux tissus et, surtout, est beaucoup plus fréquemment représentée dans les tumeurs que la méthylation de l'ADN dépendante de l'âge. Soixante pour cent de la méthylation aberrante trouvée dans les tumours est également présente dans le tissu enflammé. En résumé, l'inflammation crée une signature de méthylation aberrante de l'ADN, qui est observée plus tard dans le tissu malin et est dirigée par le complexe PcG.