Profil complet à l'échelle du génome des gains et pertes régionaux dans le myélome multiple utilisant l'Array-CGH : l'amplification 1q21 et le rôle potentiel du gène BCL-9 dans la pathogenèse du myélome multiple.

Résumé Le myélome multiple (MM) est caractérisé par une prolifération clonale de cellules plasmatiques anormales dans la moelle osseuse et est l'une des maladies hématologiques les plus fréquentes et létales. Malgré des efforts considérables pour identifier les événements moléculaires menant à cette malignité, les altérations génétiques responsables de la pathogenèse de cette maladie demeurent mal comprises. Les altérations du nombre de copies régionales (CNA) dans les génomes cancéreux ont été parmi les changements structuraux les plus informatifs dans le cancer et ont conduit à la découverte de nombreux oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs. En utilisant l'hybridation génomique comparative par puces (array-CGH) et les technologies de microarray d'expression, nous avons analysé une grande collection de lignées cellulaires et de tumeurs primaires cliniquement annotées. Cette analyse génomique à haute résolution a identifié tous les gains et pertes régionaux précédemment rapportés ainsi que de nombreux loci génétiques hauts récurrents avec une pertinence biologique et clinique potentielle. En particulier, nous avons identifié une amplification au chromosome 1q21 comme l'un des changements génétiques les plus récurrents dans les lignées cellulaires et dans un sous-groupe de tumeurs primaires. Ce changement chromosomique a été précédemment impliqué dans la progression de la maladie. L'analyse à travers plusieurs lignées cellulaires a permis d'identifier une région minimale commune (MCR) d'amplification au 1q21. La corrélation entre les changements du nombre de copies d'ADN et les données de profilage d'expression a identifié un ensemble limité de gènes candidats au sein de ce MCR qui sont amplifiés et surexprimés. En utilisant la technologie shRNAi, nous avons identifié BCL-9 comme un gène candidat résidant dans le MCR 1q21. Des données fonctionnelles in vitro et in vivo concernant le rôle de BL-9 seront présentées. Ces données fourniront une compréhension critique des diverses voies menant à la progression du myélome multiple.