Faciliter le couplage assorti et l'expression des chaînes de TCR introduites dans les lymphocytes T humains

Le transfert adoptif de lymphocytes T est un traitement prometteur pour une variété de malignités, mais souvent pas réalisable en raison de difficultés à générer des lymphocytes T réactifs avec l'antigène ciblé chez les patients. Pour faciliter la génération rapide de cellules pour la thérapie, les lymphocytes T peuvent être programmés avec des gènes codant pour les chaînes alpha et bêta d'un récepteur de cellules T (TCR) spécifique à un antigène. Cependant, ces chaînes alpha et bêta exogènes peuvent potentiellement s'assembler par paires non seulement entre elles, mais aussi avec des chaînes alpha et bêta TCR endogènes, générant ainsi des paires alphabetaTCR de spécificité inconnue tout en réduisant le nombre de paires alphabetaTCR assorties exogènes à la surface cellulaire. Nous démontrons que l'introduction de cystéines dans la région constante des chaînes alpha et bêta peut favoriser le couplage préférentiel entre elles, augmenter l'expression totale à la surface des chaînes TCR introduites et réduire les incompatibilités avec les chaînes TCR endogènes. Cette approche devrait améliorer à la fois l'efficacité et la sécurité des efforts en cours pour utiliser le transfert de TCR comme stratégie pour générer des lymphocytes T réactifs aux tumeurs.