Modèles de dépistage expérimentaux et computationnels pour la prédiction de l'absorption médicamenteuse intestinale

Le but de cette étude était de concevoir des protocoles expérimentaux et des modèles computationnels pour prédire la perméabilité médicamenteuse intestinale. Tant l'effort expérimental et computationnel requis que la précision et la qualité des prédictions obtenues ont été pris en compte. Les perméabilités cellulaires de mono-couche de Caco-2 ont été déterminées à la fois dans un cadre expérimental très précis (Pc) et dans un mode plus rapide, mais moins précis (Papp). Des modèles computationnels ont été construits en utilisant quatre principes différents pour la génération de descripteurs moléculaires (comptage d'atomes, calculs de mécanique moléculaire, approches fragmentaires et de mécanique quantique) et ont été évalués pour leur capacité à prédire la perméabilité des membranes intestinales. Une déconvolution théorique de la surface moléculaire polaire (PSA) a également été réalisée afin de faciliter l'interprétation de ce descripteur composite et de permettre le calcul de la PSA dans un mode simplifié et rapide. Les résultats indiquent qu'il est possible de prédire la perméabilité médicamenteuse intestinale à partir de modèles relativement simples avec peu ou pas de perte de précision. Un nouveau modèle computationnel rapide, basé sur des surfaces moléculaires partitionnées, qui prédit la perméabilité médicamenteuse intestinale avec une précision comparable à celle des calculs de mécanique quantique longs est présenté.