Perspectives actuelles et futures de la thérapie génique pour les maladies génétiques rares affectant le cerveau et la moelle épinière

Ces dernières années, la thérapie génique a suscité des espoirs quant à des stratégies de traitement viables pour les maladies génétiques rares pour lesquelles il n'existe presque exclusivement que des traitements de soutien. Nous passons en revue ces progrès au niveau préclinique et des essais cliniques ainsi que des approbations de marché dans les maladies qui affectent spécifiquement le cerveau et la moelle épinière, y compris les troubles dégénératifs, développementaux, de stockage lysosomal et métaboliques. Le domaine a atteint une étape sans précédent lorsque Zolgensma® (onasemnogene abeparvovec) a été approuvé par la FDA et l'EMA pour la thérapie génique de remplacement médiée par un virus adéno-associé in vivo pour l'atrophie musculaire spinale. Peu après, l'EMA a approuvé Libmeldy®, une thérapie génique ex vivo avec des cellules souches autologues CD34 positives transduites par un vecteur lentivirus, pour le traitement de la leukodystrophie métachromatique. Ces succès pourraient être les premiers de nombreuses autres nouvelles thérapies géniques en développement ciblant principalement les maladies causées par des mutations de perte de fonction par remplacement génique (par exemple, la maladie de Batten, les mucopolysaccharidoses, les gangliosidoses) ou, moins fréquemment, des maladies de mutations de gain de fonction toxique par silençage thérapeutique génétique de gènes pathologiques (par exemple, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington). De plus, l'utilisation de l'édition du génome comme thérapie génique est explorée pour certaines maladies, mais cela n'a jusqu'à présent atteint que des essais cliniques dans le traitement des mucopolysaccharidoses. En raison du grand nombre d'essais cliniques prévus, en cours et complétés pour les maladies génétiques rares du système nerveux central, on peut s'attendre à ce que plusieurs nouvelles thérapies géniques soient approuvées et mises à disposition dans un proche avenir. Pour que cela se produise, il est essentiel de caractériser en profondeur les effets à court et long terme, les aspects de sécurité et la pharmacodynamique des plateformes de thérapie génique appliquées.