Identification d'un produit de peroxydation lipidique comme un déclencheur potentiel de la voie p53

Le suppresseur de tumeurs et facteur de transcription p53 est un modulateur clé des réponses cellulaires au stress, et l'activation de p53 peut déclencher l'apoptose dans de nombreux types cellulaires, y compris les neurones. Nous avons constaté que cette protéine nucléaire était significativement phosphorylée lorsque les cellules neuroblastome humaines SH-SY5Y étaient exposées à des acides gras polyinsaturés oxydés in vitro. Pour identifier un lipid oxydé induisant la phosphorylation de p53, nous avons réalisé un criblage des produits de peroxydation lipidique dans les cellules neuroblastome humaines SH-SY5Y et identifié le 4-oxo-2-nonenal (ONE), un aldéhyde récemment identifié provenant de la peroxydation des acides gras polyinsaturés oméga6, comme un éventuel inducteur de la phosphorylation de p53. Nous avons également constaté que ONE induisait la phosphorylation de l'ataxie-télangiectasie mutée, qui joue un rôle essentiel dans la transmission des signaux de dommages à l'ADN par la phosphorylation de p53. De plus, l'exposition des cellules à ONE a entraîné une accumulation de protéines ubiquitinées et une inhibition significative des activités du protéasome, suggérant que ONE agissait sur la voie ubiquitine-protéasome, un mécanisme de régulation du renouvellement de p53. En outre, l'observation que la réponse de p53 induite par ONE était associée à l'induction de l'apoptose suggérait que ONE activait le mécanisme d'apoptose dépendant de p53 via l'activation de la voie de signalisation de p53 et la régulation à la baisse du renouvellement de p53. Enfin, nous avons observé que l'adduit de ONE-2'-déoxyguanosine, 7-(2-oxohéptyl)-substitué 1,N(2)-éthén-2'-déoxyguanosine, était accumulé dans les neurones moteurs de la moelle épinière de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique sporadique. Ces données peuvent suggérer le rôle potentiel critique de ONE dans l'induction d'un programme d'apoptose neuronale pendant les processus oxydatifs.