Maladie de von Willebrand de type 1 dominante causée par des résidus de cystéine mutés dans le domaine D3 du facteur von Willebrand

Aucune anomalie n'a été rapportée dans la maladie de von Willebrand (vWD) de type 1 modérément sévère présentant un mode de transmission autosomique dominant clair, et le mécanisme sous-jacent à cette forme de vWD demeure obscur. Nous avons étudié une famille atteinte de vWD de type 1 présentant un tel phénotype dominant. La séquence codante complète du gène du facteur von Willebrand (vWF) a été analysée par séquençage direct de fragments d'ADN amplifiés par réaction en chaîne par polymérase. Une seule mutation candidate T(3445)-->C dans l'exon 26 a été détectée, prédisant le remplacement d'une cystéine (C) en position 386 de la sous-unité mature du vWF par une arginine (R). Les deux allèles vWF muté et normal étaient exprimés, comme le montre l'analyse de l'ARNm plaquettaire. Cette substitution ségrège avec la vWD dans la famille et n'a pas été retrouvée chez 100 individus non apparentés. Le vWF(C386R) recombinant mutant a été caractérisé par expression dans des cellules 293T. La sécrétion de vWF(C386R) était fortement altérée en raison d'une rétention dans le réticulum endoplasmique. Lors de cotransfections de constructions de vWF normal et mutant, les sous-unités de vWF(C386R) ont provoqué une diminution dose-dépendante de la sécrétion de vWF. Le profil des multimères est resté presque normal et cohérent avec un phénotype dominant de vWD de type 1. L'importance des résidus de cystéine dans le domaine D3 du vWF dans la pathogenèse de la vWD de type 1 dominante a été démontrée plus avant par la détection d'une autre mutation de cystéine, Cys367-->Phe, chez deux autres patients non apparentés présentant un phénotype dominant similaire de vWD de type 1. Nous concluons que la perte d'appariement des cystéines dans le domaine D3, laissant une cystéine libre, peut induire un déficit purement quantitatif en vWF en supprimant de manière dominante la sécrétion de vWF normal.