Effets In Vitro et In Vivo d’un Inhibiteur de la Farnésyltransférase sur les Cellules Hématopoïétiques Déficientes en Nf1

Les allèles RAS oncogènes codent pour des protéines qui s'accumulent dans l'état lié au triphosphate de guanosine (GTP). Parce que le traitement post-traductionnel de Ras par la farnésyltransférase est essentiel pour la fonction biologique, des inhibiteurs de cette enzyme ont été développés comme des thérapies anticancéreuses rationnelles. Nous avons étudié l'inhibiteur de la farnésyltransférase (FTI) L-744,832 dans un modèle murin in vivo de leucémie myéloïde associé à l'inactivation du gène suppresseur de tumeur Nf1. Nf1 code pour une protéine d’activation de GTPase pour Ras, et les cellules hématopoïétiques déficientes en Nf1 (Nf1-/-) montrent une signalisation Ras hyperactive via la voie de la kinase activée par les mitogènes (MAP). L-744,832 a inhibé la prénylation de H-Ras dans des lignées cellulaires et dans des cellules hématopoïétiques primaires et a abrogé la croissance in vitro des colonies de progéniteurs myéloïdes en réponse au facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). Cet FTI a également bloqué partiellement l'activation de la kinase MAP induite par GM-CSF, mais n'a pas réduit les niveaux constitutivement élevés d'activité de la kinase MAP dans les cellules primaires Nf1-/- . L'injection d'une dose unique de 40 ou 80 mg/kg de L-744,832 a augmenté la quantité de H-Ras non traité dans les cellules de la moelle osseuse, mais n'a eu aucun effet détectable sur N-Ras. Le transfert adoptif de cellules hématopoïétiques Nf1-/- dans des souris irradiées induit un trouble myéloprolifératif qui ne répond pas au traitement par L-744,832. Nous émettons l'hypothèse que le manque d'efficacité dans ce modèle est dû à la résistance du traitement de N-Ras et K-Ras à l'inhibition par cet FTI.