Réduction de la signalisation de l'insuline/IGF‐1 et longévité humaine

Des preuves s'accumulent que le vieillissement est régulé hormonalement par une voie de signalisation de l'insuline/IGF-1 (IIS) conservée au cours de l'évolution. Les mutations dans les composants de l'IIS affectent la durée de vie de Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster et des souris. La plupart des mutants IIS à longue durée de vie montrent également une résistance accrue au stress oxydatif. Chez D. melanogaster et les souris, le phénotype à longue durée de vie de plusieurs mutants IIS est restreint aux femelles. Ici, nous avons analysé la relation entre la signalisation IIS, la taille corporelle et la longévité chez les humains dans une étude de suivi prospective. En nous basant sur les effets attendus (signalisation accrue ou réduite) des variants sélectionnés dans les composants de la voie IIS (GHRHR, GH1, IGF1, INS, IRS1), nous avons calculé des scores IIS composites pour estimer l'activité de la voie IIS. De plus, nous avons analysé l'impact relatif sur la durée de vie et la taille corporelle des variants séparés dans des modèles multivariés. Chez les femmes, des scores IIS plus bas sont significativement associés à une taille corporelle plus basse et à une meilleure survie en vieillesse. Les analyses multivariées ont montré que ces résultats étaient les plus prononcés pour le SNP GH1, le répétition CA d'IGF1 et le SNP IRS1. Chez les femelles, pour les porteurs d'allèles variants du SNP GH1, la taille corporelle était inférieure de 2 cm (P = 0,007) et la mortalité réduite de 0,80 (P = 0,019) par rapport aux porteurs d'allèles de type sauvage. Ainsi, chez les femelles, la variation génétique causant une réduction de l'activation de l'IIS est bénéfique pour la survie en vieillesse. Cet effet était plus fort pour le SNP GH1 que pour la variation dans les gènes IIS conservés qui ont été trouvés pour affecter la longévité chez des organismes modèles.