Smad3 recrute le complexe promoteur d'anaphase pour l'ubiquitination et la dégradation de SnoN

Les protéines Smad médiatisent le signalement du facteur de croissance transformant-bêta (TGF-bêta) pour réguler la croissance et la différenciation cellulaire. SnoN est un régulateur négatif important du signalement TGF-bêta qui fonctionne pour maintenir l'état réprimé des gènes cibles TGF-bêta en l'absence de ligand. Lors de la stimulation par TGF-bêta, Smad3 et Smad2 se transloquent dans le noyau et induisent une dégradation rapide de SnoN, permettant l'activation des gènes cibles TGF-bêta. Nous montrons que la dégradation de SnoN induite par Smad2 ou Smad3 nécessite le protéasome dépendant de l'ubiquitine et peut être médiée par le complexe promoteur d'anaphase (APC) et la famille UbcH5 des enzymes conjuguant l'ubiquitine. Smad3 et, dans une moindre mesure, Smad2, interagissent avec l'APC et SnoN, entraînant le recrutement de l'APC à SnoN et l'ubiquitination subséquente de SnoN de manière dépendante de la destruction (D box). En plus de la D box, l'ubiquitination et la dégradation efficaces de SnoN nécessitent également le site de liaison de Smad3 dans SnoN ainsi que des résidus lysine clés nécessaires pour l'attachement de l'ubiquitine. La mutation soit du site de liaison de Smad3 soit des résidus lysine entraîne la stabilisation de SnoN et un antagonisme renforcé du signalement TGF-bêta. Nos études éclaircissent un mécanisme et une voie importants pour la dégradation de SnoN et, plus important encore, révèlent un rôle novateur de l'APC dans la régulation du signalement TGF-bêta.