Effet de la résistance à l'insuline spécifique à l'endothélium sur la fonction endothéliale In Vivo

OBJECTIF : La résistance à l'insuline est un facteur de risque indépendant pour le développement de l'athérosclérose cardiovasculaire. Une étape clé dans le développement de l'athérosclérose est la dysfonction endothéliale, qui se manifeste par une réduction de la bioactivité de l'oxyde nitrique (NO). La résistance à l'insuline est associée à la dysfonction endothéliale ; cependant, la relation mécanistique entre ces anomalies et le rôle de la signalisation altérée de l'insuline endothéliale par rapport à la résistance globale à l'insuline reste flou. DESIGN ET MÉTHODES DE RECHERCHE : Pour examiner les effets de la résistance à l'insuline spécifique à l'endothélium, nous avons généré une souris transgénique avec une surexpression ciblée sur l'endothélium d'un récepteur humain de l'insuline mutant dominant-négatif (ESMIRO). Ce récepteur a une mutation (Ala-Thr(1134)) dans son domaine de kinase de tyrosine qui perturbe la signalisation de l'insuline. Les humains ayant la mutation Thr(1134) sont résistants à l'insuline. Nous avons effectué une caracterisation métabolique et vasculaire de ce modèle. RÉSULTATS : Les souris ESMIRO avaient une homéostasie du glucose préservée et étaient normotensives. Elles présentaient une dysfonction endothéliale significative, comme en témoigne des réponses vasorelaxantes aortiques atténuées à l'acétylcholine (ACh) et au calcium ionophore. De plus, l'action vasculaire de l'insuline était perdue chez les souris ESMIRO, et la phosphorylation de la synthase d'oxyde nitrique endothéliale (eNOS) induite par l'insuline était atténuée. Malgré ce phénotype, les souris ESMIRO montrent des niveaux similaires d'expression de l'ARNm et des protéines eNOS par rapport aux types sauvages. La relaxation induite par l'ACh était normalisée par le mimétique de la superoxyde dismutase, Mn(III)tétrakis(1-méthyl-4-pyridyl) porphyrine pentachlorée. Les cellules endothéliales des souris ESMIRO ont montré une génération accrue de superoxyde et une augmentation de l'expression de l'ARNm des isoformes de la NADPH oxydase Nox2 et Nox4. CONCLUSIONS : La résistance à l'insuline endothéliale sélective est suffisante pour induire une réduction de la bio-disponibilité de NO et une dysfonction endothéliale qui est secondaire à une augmentation de la génération d'espèces réactives de l'oxygène. Cela se produit indépendamment d'un phénotype métabolique significatif.