Réponse inflammatoire dans l'hippocampe du modèle murin PS1M146L/APP751SL de la maladie d'Alzheimer : Changement dépendant de l'âge du phénotype microglial, d'alternatif à classique

Bien que l'activation microgliale soit concomitante à la maladie d'Alzheimer, son rôle précis (neuroprotection vs neurodégénérescence) n'a pas encore été résolu. Ici, nous montrons l'existence d'un changement phénotypique dépendant de l'âge de l'activation microgliale dans l'hippocampe du modèle PS1xAPP, d'un état d'activation alternatif avec des capacités phagocytaires d'Abeta (à 6 mois) à un phénotype cytotoxique classique (exprimant TNF-alpha et facteurs associés) à 18 mois. Ce changement coïncidait avec de hauts niveaux d'oligomères solubles d'Abeta et une neurodégénérescence pyramidale significative. Des essais in vitro, utilisant des cultures d'astromicroglies, ont démontré que l'Abeta42 oligomérique et les extraits solubles de l'hippocampe de PS1xAPP âgé de 18 mois produisaient une puissante induction de TNF-alpha, tandis que l'Abeta42 monomérique et les extraits solubles des hippocampes de contrôle de 6 ou 18 mois et de l'hippocampe PS1xAPP âgé de 6 mois ne produisaient aucune stimulation. Cet effet stimulant a été évité par immunodéplétion utilisant 6E10 ou A11. En conclusion, nos résultats montrent des preuves d'un changement dans le phénotype des microglies activées, d'alternatif au début de la pathologie d'Abeta, à classique à un stade avancé de la maladie dans ce modèle. Ce changement a été induit, au moins en partie, par l'accumulation dépendante de l'âge d'oligomères solubles d'Abeta extracellulaires. Enfin, ces cellules microgliales activées cytotoxiques pourraient participer à la perte neuronale observée dans la MA.