Résumé L'inactivation du complexe SWI/SNF est une caractéristique de plusieurs cancers humains. Ici, nous avons montré que les cellules déficientes en SMARCB1, y compris les tumeurs rhabdoïdes malignes pédiatriques hautement agressives (MRT), présentent des dynamiques aberrantes de H3K27ac et H3K27me3 qui confèrent une sensibilité marquée à l'inhibiteur KDM6A/B GSK-J4. Cette vulnérabilité était absente dans les cancers portant des mutations dans la plupart des autres composants de SWI/SNF ; la sensibilité était associée à une autophagie basale élevée et à une susceptibilité accrue au stress du réticulum endoplasmique et à la réponse intégrée au stress déclenchée par GSK-J4. La restauration de l'expression de SMARCB1 a induit une sénescence, diminué le flux autophagique et annulé la sensibilité à GSK-J4, tout en favorisant le remodelage vasculaire nécessaire à l'adaptation tumorale sous stress. Dans des modèles de xénogreffe orthotopique dérivés de patients atteints de MRT, le traitement par GSK-J4 a fortement inhibé la croissance tumorale. Ces résultats identifient une dépendance spécifique des cancers mutants de SMARCB1 à l'activité de la déméthylase H3K27 et soulignent le potentiel thérapeutique de cibler cette voie dans les tumeurs déficientes en SWI/SNF.
Vilarrubi et al. (mercredi) ont étudié cette question.