La neuropathie sensorielle héréditaire de type 1 est causée par l'accumulation de deux sphingolipides neurotoxiques

La HSAN1 est une neuropathie héréditaire liée à plusieurs mutations non-sens dans la sous-unité SPTLC1 de la sérine palmitoyltransférase (SPT). SPT catalyse la condensation de la sérine et du palmitoyl-CoA, l'étape initiale dans la synthèse de novo des sphingolipides. Ici, nous montrons que les mutations HSAN1 induisent un changement dans la spécificité du substrat de SPT, ce qui conduit à la formation de deux bases désoxy-sphingoïdes atypiques (DSB) : 1-désoxy-sphinganine et 1-désoxy-méthyl-sphinganine. Les deux métabolites manquent du groupe hydroxyle C1 de la sphinganine et ne peuvent donc ni être convertis en sphingolipides complexes ni être dégradés. Par conséquent, ils s'accumulent dans la cellule, comme démontré dans des cellules HEK293 surexprimant la SPTLC1 mutante et les lymphoblastes de patients HSAN1. Des niveaux élevés de DSB ont également été trouvés dans le plasma des patients HSAN1 et confirmés dans trois groupes de patients HSAN1 avec différentes mutations SPTLC1. Les DSB montrent des effets neurotoxiques prononcés sur la formation de neurites dans des neurones sensoriels cultivés. La neurotoxicité coïncide avec une structure de neurofilament perturbée dans les neurites lorsque cultivés en présence de DSB. Sur la base de ces observations, nous concluons que la HSAN1 est causée par une mutation de gain de fonction, ce qui entraîne la formation de deux métabolites sphingolipidiques atypiques et neurotoxiques.