Analyse structurelle à grande échelle du protéom des protéines tyrosine phosphatases humaines classiques

Les protéines tyrosine phosphatases (PTPs) jouent un rôle crucial dans la régulation des fonctions cellulaires en déphosphorylant sélectivement leurs substrats. Ici, nous présentons 22 structures cristallines de PTP humaines qui, avec les connaissances structurelles antérieures, permettent une analyse complète de la famille classique des PTP. Malgré leur repliement largement conservé, les propriétés de surface des PTP sont remarquablement diverses. Un potentiel site de liaison secondaire pour substrat est fréquemment trouvé dans les phosphatases, ce qui a des implications à la fois pour la reconnaissance des substrats et le développement d'inhibiteurs sélectifs. La comparaison structurelle a identifié quatre conformations de boucle catalytique (WPD) diverses et a suggéré un mécanisme de fermeture de la boucle. Les essais enzymatiques ont révélé d'énormes différences dans l'activité catalytique des PTP et ont identifié PTPD1, PTPD2 et HDPTP comme des phosphatases protéiques catalytiquement inertes. Nous proposons un modèle de dimérisation "de la tête aux pieds" pour RPTPgamma/zeta qui est distinct du modèle "coin inhibiteur" et qui fournit une base moléculaire pour la régulation inhibitrice. Cette ressource phosphatome offre un aperçu élargi de la diversité intra-familiale des PTP, de l'activité catalytique, de la reconnaissance des substrats et de l'auto-association autorégulatrice.