La cartographie de l'espace azolog permet le contrôle optique de nouvelles cibles biologiques

La photopharmacologie repose sur des molécules qui modifient leur activité biologique sous irradiation. Beaucoup d'entre elles dérivent de médicaments connus par le remplacement de leur noyau par un photoswitch azobenzène isostérique (azologisation). La question est de savoir combien des ligands bioactifs connus pourraient être abordés de cette manière. Ici, nous évaluons systématiquement l'espace des molécules susceptibles d'azologisation à partir de bases de données de molécules bioactives (DrugBank, PDB, CHEMBL) et de la Cambridge Structural Database. Des fonctions de score de similarité de forme (3DAPfp) et des analyses des angles dièdres sont employées pour quantifier l'homologie structurelle entre une molécule bioactive et l'isomère cis ou trans de son azolog correspondant (“azoster”) et pour évaluer quel isomère est susceptible d'être actif. Notre analyse suggère qu'un très grand nombre de ligands bioactifs (>40 000) est susceptible d'être azologisé et que de nombreuses nouvelles cibles biologiques pourraient être abordées avec la photopharmacologie. Les N-aryls benzamides, les éthanes 1,2-diaryles et les éthers phényle-benzyle sont particulièrement adaptés à cette approche, tandis que les benzylanilines et les sulfonamides semblent être moins bien assortis. Sur la base de notre analyse, la majorité des azosters devraient être actifs sous leur forme trans. La large applicabilité de notre approche est démontrée avec des photoswitches ciblant un récepteur hormonal nucléaire (RAR) et une enzyme de traitement des lipides (LTA4 hydrolase).