Structure du filament non hélicoïdal du noyau tau de la maladie d'Alzheimer

La protéine associée aux microtubules tau s'agrège en enchevêtrements neurofibrillaires dans la maladie d'Alzheimer (MA). Le principal type d'agrégats, les filaments hélicoïdaux apparillés (FHA), incorpore environ 20 % de la protéine de pleine longueur dans le noyau rigide. Récemment, des données de microscopie électronique cryogénique ont montré qu'un fragment de tau résistant à la protéase (résidus 297–391) s'auto-assemble in vitro en présence de cations divalents pour former des filaments tordus dont la structure moléculaire ressemble à celle des FHA tau de la MA. S. Lövestam et al., Elife 11, e76494 (2022). Pour enquêter sur la question de savoir si ce construct tau est particulièrement prédisposé à cette morphologie et structure, nous avons fibrillisé tau (297–391) dans les conditions rapportées et déterminé sa structure en utilisant la spectroscopie RMN à l'état solide. De manière inattendue, la protéine s'est principalement assemblée en rubans non tordus dont le noyau rigide s'étend de 305 à 357. Ce noyau rigide forme un β-arc qui tourne aux résidus 322 CGS 324. Deux protofilaments s'empilent ensemble via une longue interface qui s'étend de G323 à I354. Ensemble, ces deux protofilaments forment un noyau en feuillet β à quatre couches dont les chaînes latérales sont stabilisées par de nombreuses interactions polaires et hydrophobes. Cette structure donne un aperçu des morphologies des fibrilles et des conformations molécule qui peuvent être adoptées par ce noyau résistant à la protéase du tau de la MA sous différentes conditions de pH et d'ionique.