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La mutation fréquente du suppresseur de tumeur RNF43 est observée dans de nombreux cancers, en particulier les malignités coliques. RNF43, une E3 ubiquitine ligase, régule négativement la signalisation Wnt en induisant la dégradation du récepteur Wnt Frizzled. Dans cette étude, nous découvrons que l'activité de RNF43 nécessite la phosphorylation d'un triplet de sérines conservées. Cette phospho-régulation de RNF43 est requise pour le développement des zebrafish et la croissance des organoïdes intestinaux de souris. Les mutations associées au cancer qui abrogent la phosphorylation de RNF43 coopèrent avec Ras actif pour promouvoir la tumorigenèse en abolissant la fonction inhibitrice de RNF43 dans la signalisation Wnt tout en maintenant sa fonction inhibitrice dans la signalisation p53. Nos données suggèrent que les mutations de RNF43 coopèrent avec les mutations de KRAS pour promouvoir la tumorigenèse en plusieurs étapes via l'axe Wnt-Ras-p53 dans les cancers coliques humains. Enfin, les substitutions phosphomimétiques du trio de sérines ont restauré l'activité suppresseur de tumeur des mutants oncogènes extracellulaires. Par conséquent, utiliser la phospho-régulation de RNF43 pourrait être une stratégie thérapeutique potentielle pour les tumeurs avec des mutations de RNF43.
Tsukiyama et al. (Mar,) ont étudié cette question.