La protéine immédiate-précoce 62 du virus varicelle-zona bloque la phosphorylation du facteur de régulation des interférons 3 (IRF3) au niveau de résidus de sérine clés : un nouveau mécanisme d'inhibition de l'IRF3 parmi les herpesvirus

Le virus varicelle-zona (VZV) est un alpha-herpèsvirus qui est restreint aux humains. L'infection par le VZV des cellules différenciées au sein de l'hôte et l'établissement de la latence nécessitent probablement l'évasion de l'immunité innée et une sécrétion limitée de cytokines antivirales. Étant donné que les interférons (IFNs) limitent sévèrement la réplication du VZV, nous avons examiné la capacité du VZV à moduler l'induction de la réponse des IFN de type I dans des fibroblastes pulmonaires embryonnaires humains primaires (HELF). La production d'IFN-bêta n'a pas été détectée, et la transcription de deux gènes stimulés par les interférons dépendants du facteur de réponse aux interférons 3 (IRF3), ISG54 et ISG56, en réponse à la stimulation par poly(I:C) a été régulée à la baisse dans les HELF infectés par le VZV. L'inhibition de la fonction de l'IRF3 ne nécessitait pas la réplication du VZV ; la protéine immédiate-précoce virale 62 (IE62) seule suffisait à produire cet effet. L'IE62 a bloqué la sécrétion d'IFN-bêta médiée par TBK1 et la fonction de l'IRF3, comme le montre un essai rapporteur luciférase basé sur un élément de réponse stimulée par l'IFN (ISRE). Cependant, la fonction de l'IRF3 a été préservée si l'IRF3 constitutivement actif (IRF3-5D) était exprimé dans des cellules infectées par le VZV ou transfectées avec l'IE62, indiquant que le VZV interfère avec la phosphorylation de l'IRF3. L'inhibition médiée par l'IE62 a été localisée au blocage de la phosphorylation d'au moins trois résidus de sérine sur l'IRF3. Cependant, le lien de l'IE62 avec TBK1 ou IRF3 n'a pas été détecté et l'IE62 n'a pas perturbé la formation du complexe TBK1-IRF3. L'inhibition de la fonction de l'IRF3 médiée par l'IE62 a été maintenue même si l'activité trans-activateur de l'IE62 était perturbée. Ainsi, l'IE62 a deux rôles critiques mais distincts après l'entrée du VZV : induire l'expression des gènes du VZV et désarmer la défense antivirale dépendante des IFN par un mécanisme nouveau qui prévient la phosphorylation de l'IRF3.