SQ109 cible MmpL3, un transporteur membranaire de monomycolate de tréhalose impliqué dans le don d'acide mycolique au noyau de la paroi cellulaire de Mycobacterium tuberculosis

SQ109, un 1,2-diamine apparenté à l'éthambutol, est actuellement en essais cliniques pour le traitement de la tuberculose, mais son mécanisme d'action reste flou. Ici, nous démontrons que SQ109 perturbe l'assemblage de la paroi cellulaire, comme en témoignent des essais d'incorporation macromoléculaire et des analyses ultrastructurales. SQ109 interfère avec l'assemblage des acides mycoliques dans le noyau de la paroi cellulaire de Mycobacterium tuberculosis, car les bacilles exposés à SQ109 montrent une inhibition immédiate de la production de dimycolate de tréhalose (TDM) et échouent à attacher les mycolates à l'arabinogalactane de la paroi cellulaire. Ces effets n'étaient pas dus à une inhibition de la synthèse des mycolates, puisque les niveaux totaux de mycolates n'étaient pas affectés, mais ont plutôt entraîné l'accumulation de monomycolate de tréhalose (TMM), le précurseur du TDM et des mycolates de la paroi cellulaire. Des essais in vitro utilisant des enzymes purifiées ont montré que cela n'était pas dû à une inhibition des mycolyltransférases secrétées Ag85. Nous n'avons pas réussi à obtenir de mutants résistants à SQ109 de manière spontanée ; cependant, des analogues de ce composé qui ont entraîné un arrêt similaire de la synthèse du TDM avec une accumulation concomitante de TMM ont été utilisés pour générer spontanément des mutants résistants qui étaient également croisés résistants à SQ109. Le séquençage de tout le génome de ces mutants a montré qu'ils avaient tous des mutations dans le gène essentiel mmpL3, qui code un transporteur transmembranaire. Nos résultats suggèrent que MmpL3 est la cible de SQ109 et que MmpL3 est un transporteur de TMM mycobactérien.