Défauts dans la différenciation et la fonction des cellules présentatrices d'antigènes chez les souris NOD/Lt

Bien que les lymphocytes T soient les effecteurs ultimes de la destruction des cellules bêta pancréatiques dans le diabète auto-immun insulino-dépendant, des travaux antérieurs ont établi que les lymphocytes T autoréactifs des cellules bêta sont générés chez les souris diabétiques non obèses (NOD) en raison de dysfonctionnements des APC. Pour déterminer si les dysfonctionnements des APC pouvaient résulter de défauts de développement, nous avons analysé si les macrophages (M phi) se développaient normalement à partir de la moelle osseuse de NOD stimulée par CSF-1 en présence et en absence d'IFN-gamma. En raison des interactions entre l'haplotype diabétogène H-2g7 et les modificateurs d'arrière-plan, les cellules de moelle osseuse de NOD se sont révélées proliférer mal à la stimulation par CSF-1. L'IFN-gamma a anormalement augmenté la prolifération stimulée par CSF-1 des cellules de moelle osseuse exprimant H-2g7, bien que diminuant la prolifération des cellules de moelle osseuse exprimant des haplotypes MHC résistants au diabète. L'analyse FACS a indiqué que la sensibilité diminuée des précurseurs hématopoïétiques NOD à CSF-1 était associée à une incapacité quantitative à générer des M phi phénotypiquement matures. En plus des défauts de développement, les M phi de NOD se sont également révélés fonctionnellement défectueux. L'expression totale du MHC de classe I a été anormalement régulée à la baisse de manière spécifique aux tissus dans les M phi traités par IFN-gamma provenant des souris NOD, tandis que l'expression du MHC de classe I augmentait comme prévu dans les M phi provenant des souris de contrôle C57BL/KsJ (BKs). L'expression totale du MHC de classe I a également augmenté dans les M phi traités par IFN-gamma provenant des souris NOR, une souche témoin résistante au diabète qui partage l'haplotype H-2g7 des NOD, mais contient des éléments génomiques dérivés de BKs sur les chromosomes 2, 4, 11 et 12. Cela démontre une régulation trans-différentielle des loci de classe I au sein de l'haplotype diabétogène H-2g7 chez les souris NOD par rapport aux souris NOR résistantes au diabète. La régulation anormale à la baisse du contenu en MHC de classe I dans les M phi traités par IFN-gamma provenant des souris NOD était associée à une capacité diminuée d'activer la fonction des CTL. Nous proposons que ces défauts dans la différenciation et la fonction des M phi puissent interagir avec H-2g7 pour générer des APC chez les souris NOD incapables d'activer des mécanismes tolérants, mais restant capables d'activer des réponses effectrices à faible niveau.