La multi-omique à noyau unique identifie des voies partagées et distinctes dans la maladie de Pick et la maladie d'Alzheimer

L'étude des variations transcriptomiques et épigénomiques dans les maladies neurodégénératives, en particulier les tauopathies comme la maladie de Pick (PiD) et la maladie d'Alzheimer (AD), offre des éclairages sur leurs mécanismes régulateurs sous-jacents. Ici, nous avons identifié des changements régulateurs critiques entraînant la progression de la maladie, révélant des cibles thérapeutiques potentielles. Nos analyses comparatives ont mis en évidence des régions non codantes enrichies en maladies et des différences de liaison des facteurs de transcription (TF) à l'échelle du génome, les reliant aux gènes cibles. Notamment, nous avons identifié un amplificateur distal acquis chez l'homme (HGE) associé à la ligase ubiquitine E3 (UBE3A), mettant en lumière des modifications régulatrices spécifiques à la maladie. De plus, le cartographie fine des gènes de risque de l'AD a révélé des loci enrichis en amplificateurs microgliaux et accessibles dans d'autres types cellulaires. Des motifs de liaison de TF partagés et distincts ont été observés dans les neurones et les cellules gliales à travers PiD et AD. Nous avons validé nos résultats en utilisant CRISPR pour exciser une région d'amplificateur prédite dans UBE3A et avons développé une base de données interactive, scROAD, pour visualiser l'occupation prédite des TF à cellule unique et les réseaux régulatoires.