Au-delà de la détoxification : Les fonctions pléiotropiques de plusieurs isoformes de la glutathion S-transférase protègent les souris contre un électrophile toxique

Les électrophiles environnementaux et endogènes provoquent des dommages tissulaires par leur haute réactivité avec des nucléophiles endogènes tels que l'ADN, les protéines et les lipides. La protection contre les dommages est médiée par la conjuguaison du glutathion (GSH), qui peut se produire spontanément ou être facilitée par les enzymes de glutathion S-transférase (GST). Pour déterminer le rôle des enzymes GST dans la protection contre les électrophiles ainsi que le rôle de familles spécifiques de GST dans la médiation de cette protection, nous avons exposé des lignées de souris mutantes dépourvues des familles d'enzymes GSTP, GSTM et/ou GSTT à l'électrophile modèle acrylamide, un contaminant alimentaire omniprésent connu pour provoquer des effets indésirables chez l'homme. Une analyse des métabolites urinaires après exposition aiguë à l'acrylamide a identifié la famille GSTM comme le principal médiateur de la conjuguaison du GSH à l'acrylamide. Cependant, de manière surprenante, les souris ne possédant que cette famille d'enzymes n'ont pas montré de toxicité accrue après une exposition aiguë à l'acrylamide. Par conséquent, la conjuguaison du GSH n'est pas le seul mécanisme par lequel les GST protègent contre la toxicité de ce substrat. Étant donné la prévalence des polymorphismes GST nuls dans la population humaine (environ 50 % pour GSTM1 et 20-50 % pour GSTT1), une partie substantielle de la population pourrait également avoir un métabolisme de l'acrylamide altéré. Cependant, notre étude définit également un rôle pour GSTP et/ou GSTT dans la protection contre la toxicité médiée par l'acrylamide. Ainsi, bien que la fonction canonique de détoxification des GST puisse être altérée chez les individus GSTM nuls, le risque de maladie secondaire à l'exposition à l'acrylamide peut être atténué par le biais de voies non canoniques impliquant des membres des familles GSTP et/ou GSTT.