चेकपॉइंट अवरोधन के प्रति संवेदनशीलता के लिए ट्यूमर- और टी सेल-आधारित तंत्रों का मेटा-विश्लेषण

चेकपॉइंट अवरोधक (CPIs) अनुकूलनशील प्रतिरक्षा को बढ़ाते हैं। प्रणालीगत पैन-ट्यूमर विश्लेषण ट्यूमर-सेल-आधारित और माइक्रोएनवायरनमेंटल विशेषताओं के सापेक्ष महत्व को उजागर कर सकते हैं जो CPI संवेदनशीलता के आधार हैं। यहाँ, हमने सात ट्यूमर प्रकारों में >1,000 CPI-उपचारित मरीजों के लिए संपूर्ण-एक्सोम और ट्रांसक्रिप्टोमिक डेटा एकत्रित किया, मानकीकृत बायोइन्फॉर्मैटिक्स वर्कफ़्लोज़ और नैदानिक परिणाम मानदंडों का उपयोग करके CPI संवेदनशीलता के बहुवेरिएट भविष्यवक्ताओं को मान्य किया। क्लोनल ट्यूमर म्यूटेशन बोझ (TMB) CPI प्रतिक्रिया का सबसे मजबूत भविष्यवक्ता था, इसके बाद कुल TMB और CXCL9 अभिव्यक्ति। उपक्लोनल TMB, सोमैटिक कॉपी परिवर्तन बोझ, और हिस्टोकम्पैटिबिलिटी ल्यूकोसाइट एंटीजन (HLA) विकासात्मक भिन्नता पैन-कैंसर महत्व को प्राप्त करने में विफल रहे। डिन्यूक्लियोटाइड वेरिएंट को कट्टर अमीनो एसिड प्रतिस्थापन और बढ़ी हुई पेप्टाइड हाइड्रोफोबिसिटी/इम्यूनोजेनिसिटी से संबंधित इम्यूनोजेनिक एपिटोप के स्रोत के रूप में पहचाना गया। कॉपी-नंबर विश्लेषण ने CPI परिणाम के दो अतिरिक्त निर्धारक प्रदर्शित किए जो पूर्व कार्यात्मक प्रमाणों द्वारा समर्थित थे: 9q34 (TRAF2) हानि जो प्रतिक्रिया से जुड़ी है और CCND1 संवर्धन जो प्रतिरोध से जुड़ा है। अंततः, क्लोनल नियोएंटीजन-प्रतिक्रिया CD8 ट्यूमर-इनफिल्ट्रेटिंग ल्यूकोसाइट्स (TILs) का सिंगल-सेल RNA अनुक्रमण (RNA-seq), CPI-प्रतिक्रियाशील ट्यूमर के बुल्क RNA-seq विश्लेषण के साथ मिलकर, CPI संवेदनशीलता के टी-सेल-आधारित मार्करों के रूप में CCR5 और CXCL13 की पहचान की।