要旨 膵管腺癌（PDAC）の腫瘍微小環境（TME）は、不均一な悪性上皮と多様な免疫浸潤株からなり、密な線維性間質内に存在します。この多区画のTMEには、骨髄系およびリンパ系系統、がん関連線維芽細胞（CAF）、血管壁細胞および内皮細胞、そして豊富な細胞外マトリックス（ECM）に埋め込まれた腫瘍細胞が含まれます。区画や細胞表現型を孤立してプロファイリングおよび操作しようとする試みは、隣接細胞に予期せぬ悪影響を及ぼし、薬物の有効性を損なうことが多いです。これにより、TMEの構造とその組織化の分子特徴に関する統合的かつ空間的に解像度の高い理解が必要とされます。これに対応するため、我々は8つの異なるデータセットからの単一細胞RNAシーケンシング（scRNAseq）データを活用し、腫瘍、免疫、および間質標的に対する3つのカスタム多重イメージング質量サイトメトリーパネルを設計しました。これらは221人のPDAC患者の組織マイクロアレイの3つの連続断面に適用されました。790万個の細胞を分割およびクラスタリングした結果、83の異なる細胞タイプとその機能状態（生物物理学的反応を含む）が明らかになりました。高度な連続断面間の画像整列により、TME全体の特徴を取り込み、表現型の異なる上皮管に隣接する8つの空間的に再現性のあるPDAC微小環境を解明しました。ECM豊富かつ免疫抑制された2つの微小環境は全生存率の低下と関連し、多くの場合、リン酸化ミオシン軽鎖2発現CAFに富む間質によって特徴付けられる硬いマトリックスという第3の微小環境と共起しました。対照的に、免疫浸潤間質微小環境は臨床的転帰の改善と関連しており、CD105+線維血管および免疫浸潤微小環境としばしば共起しました。全ゲノムシーケンス（n=182/221）により、ECM豊富領域が優勢な患者は12p11.21（KRAS）および8q24.21（MYCおよびPOU5F1B）増幅、17q22（RNF43）欠失を有し、硬いマトリックスは13q33.3（LATS2）欠失と関連していることが明らかになりました。空間的ニッチとプロテオミクス署名を結びつけるため、全スライドIMC誘導レーザーキャプチャーマイクロダイセクションと質量分析を実施し、差次的発現タンパク質を外部scRNAseqコホート（n=163）のトランスクリプトームと統合しました。ECM豊富かつ免疫抑制領域は、NETosisやパターン認識受容体による自然免疫監視を含む機械的誘導性免疫抑制の署名を示しました。対照的に、免疫浸潤微小環境は細胞傷害活性および免疫トラフィックプログラムに富み、免疫浸潤間質は酸化ストレス応答に関連する署名を示しました。これらの所見は、特定のゲノム変異、機能状態、および臨床転帰に関連するPDAC TME内の独特な空間生態系を定義し、その治療上の意義とPDAC治療の課題克服のための標的としての可能性を示しています。引用形式：Noor Shakfa, Ferris Nowlan, Tiak Ju Tan, Sibyl Drissler, Elizabeth Sunnucks, Jennifer L. Gorman, Chengxin Yu, Michael J. Geuenich, Sheng-Ben Liang, Barbara Gruenwald, Ayelet Borgida, Cassandra J. Wong, Brendon Seale, Zhen Yuan Lin, Edward L. Chen, Golnaz Abazari, Miralem Mrkonjic, Julie M. Wilson, Kieran R. Campbell, Robert C. Grant, Anne-Claude Gringas, Grainne M. O'Kane, Faiyaz Notta, Steven Gallinger, Hartland W. Jackson. Integrated spatial and multi-omic analysis reveals functional niches in the pancreatic cancer microenvironment abstract. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pancreatic Cancer Research—Emerging Science Driving Transformative Solutions; Boston, MA; 2025 Sep 28-Oct 1; Boston, MA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2025;85 (18Suppl₃): Abstract nr B115.
Shakfaら（Sun,）はこの問題を研究しました。