オルソ機能化ピリジニル-テトラジン - クリック反応性と切断収率との逆相関を打破する

トランス-シクロオクテン(TCO)-リンクペイロードのバイオオルソゴナルテトラジン誘発切断は、薬物配送における広範な使用の強い可能性を持ち、特にクリック可切断ADCにおいて重要ですが、臨床的転換はクリック反応性とペイロード放出収率との逆相関によって妨げられています。これは、in vivo TCO反応を完了させ、十分なペイロード放出を達成するために、比較的反応性の低いテトラジンを高用量で使用する必要があります。本研究では、高反応性のビス-(2-ピリジニル)-テトラジンを使用した場合の低放出の主な原因は、初めて形成された4,5-ジヒドロピリダジン生成物の安定性であり、放出する1,4-ジヒドロピリダジンタウトメルへのタウトメラーゼが妨げられることを示します。水素結合性のヒドロキシルまたはアミド基でビス-ピリジニル-テトラジンをオルソ置換することで、効率的なタウトメリゼーションとペイロード除去が達成でき、反応性が18倍高いテトラジンで96%の放出収率を実現しました。マウスにおけるクリック可切断ADCの腫瘍内活性化に適用すると、新しいテトラジンは、以前に必要だった用量の約10〜20倍低い用量でADC変換をほぼ定量的に実現し、強い治療反応をもたらしました。