Key points are not available for this paper at this time.
Die bioorthogonale, durch Tetrazine ausgelöste Spaltung von an trans-Cycloocten (TCO) gebundenen Payloads hat großes Potenzial für eine weit verbreitete Anwendung in der Medikamentenabgabe, insbesondere bei click-spaltbaren ADCs, jedoch wird die klinische Umsetzung durch eine inverse Korrelation zwischen Click-Reaktivität und Payload-Freisetzungsertrag behindert. Dies erfordert den Einsatz von hohen Dosen relativ weniger reaktiver Tetrazine, um in vivo TCO-Reaktionen bis zum Abschluss zu treiben und eine ausreichende Payload-Freisetzung zu erreichen. Hier berichten wir, dass die Hauptursache für die geringe Freisetzung bei Verwendung des hochreaktiven bis-(2-pyridinyl)-Tetrazins die Stabilität des ursprünglich gebildeten 4,5-Dihydropyridazin-Produkts ist, was die Tautomerisierung zum freisetzenden 1,4-Dihydropyridazin-Tautomer ausschließt. Wir zeigen, dass eine effiziente Tautomerisierung und Payload-Elimination erreicht werden kann, indem bis-Pyridinyl-Tetrazine ortho-mit wasserstoffbindenden Hydroxyl- oder Amido-Gruppen substituiert werden, wodurch u.a. Freisetzungsgewinne von 96 % mit 18-fach reaktiveren Tetrazinen erreicht werden. Angewandt auf die Tumoraktivierung eines click-spaltbaren ADCs bei Mäusen ermöglichten die neuen Tetrazine eine nahezu quantitative ADC-Umwandlung bei etwa 10- bis 20-fach niedrigeren Dosen als zuvor erforderlich, was zu einer starken therapeutischen Antwort führte.
Versteegen et al. (Mittwoch) untersuchten diese Frage.