HMGB3は卵巣癌においてPARP1と相互作用することでPARP阻害剤耐性を促進する

ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）阻害剤（PARPi）耐性は、卵巣癌における治療上の課題のままです。高可動性群ボックス3（HMGB3）は、多くの癌の薬剤耐性の発展において重要な役割を果たしています。しかし、HMGB3のPARPi耐性における機能は十分には理解されていません。本研究では、HMGB3が高悪性度漿液性卵巣癌（HGSOC）組織で異常に過剰発現していること、そして高いHMGB3レベルがHGSOCにおける全体生存期間の短縮と薬剤耐性を示すことを明らかにしました。HMGB3の過剰発現は卵巣癌のPARPiに対する感受性を低下させ、一方でHMGB3のノックダウンはPARPi耐性を減少させました。機序的には、PARP1がHMGB3の新たな相互作用パートナーとして同定され、これはオラパリブを用いてブロック可能であり、DNA損傷条件下で強化されました。さらに、HMGB3の喪失がPARP1をDNA損傷部位で捕捉させ、PARP1のPARylation活性を抑制し、結果としてDNA損傷応答と細胞アポトーシスを増加させることを示しました。HMGB3のPARPi耐性の役割は、異種移植マウスモデルでも確認されました。結論として、HMGB3はPARP1と相互作用することでPARPi耐性を促進し、HMGB3の標的阻害は卵巣癌治療におけるPARPi耐性を克服する可能性があります。