スネイルはSin3A/ヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1)/HDAC2複合体のリクルートによってE-カドヘリン抑制を媒介する

転写因子スネイルは、発生および癌形成の過程でE-カドヘリン発現の直接的な抑制因子として知られているが、このプロセスに関与する具体的なメカニズムはほとんど知られていない。ここでは、哺乳類のスネイルがE-カドヘリンプロモーターを抑制するためにヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 活性を必要とし、トリコスタチンA (TSA) の処理がスネイルの抑制効果をブロックするのに十分であることを示す。さらに、スネイルの過剰発現がE-カドヘリンプロモーターにおけるヒストンH3およびH4の脱アセチル化と相関しており、スネイル発現細胞におけるTSA処理がヒストンのアセチル化状態を逆転させることを示す。加えて、スネイルが生体内でE-カドヘリンプロモーターと相互作用し、HDAC活性をリクルートすることを実証する。最も重要なのは、スネイル、ヒストン脱アセチル化酵素1 (HDAC1)、HDAC2、コリプレッサーmSin3A間の相互作用を示す。この相互作用はスネイルのSNAGドメインに依存しており、スネイル転写因子がクロマチン修飾活性のリクルートによって抑制を媒介し、E-カドヘリン発現を抑制する多分子複合体を形成することを示している。私たちの結果は、スネイル依存のE-カドヘリン抑制とそのプロモーターにおけるクロマチンの修飾との間に直接的因果関係を確立する。