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Der Transkriptionsfaktor Snail wurde als direkter Repressor der E-Cadherin-Expression während der Entwicklung und Karzinogenese beschrieben; die spezifischen Mechanismen, die an diesem Prozess beteiligt sind, sind jedoch weitgehend unbekannt. Hier zeigen wir, dass das Säugetier-Snail Histon-Deacetylase (HDAC)-Aktivität benötigt, um den E-Cadherin-Promotor zu reprimieren, und dass die Behandlung mit Trichostatin A (TSA) ausreicht, um den Repressionseffekt von Snail zu blockieren. Darüber hinaus korreliert die Überexpression von Snail mit der Deacetylierung der Histone H3 und H4 am E-Cadherin-Promotor, und die TSA-Behandlung in Snail-exprimierenden Zellen kehrt den Acetylierungsstatus der Histone um. Zusätzlich zeigen wir, dass Snail in vivo mit dem E-Cadherin-Promotor interagiert und HDAC-Aktivität rekrutiert. Am wichtigsten ist, dass wir eine Interaktion zwischen Snail, Histon-Deacetylase 1 (HDAC1) und HDAC2 sowie dem Korepressor mSin3A demonstrieren. Diese Interaktion ist abhängig von der SNAG-Domäne von Snail, was darauf hindeutet, dass der Snail-Transkriptionsfaktor die Repression durch die Rekrutierung von chromatinmodifizierenden Aktivitäten vermittelt und einen multimolekularen Komplex zur Repression der E-Cadherin-Expression bildet. Unsere Ergebnisse stellen eine direkte ursächliche Beziehung zwischen der Snail-abhängigen Repression von E-Cadherin und der Modifikation von Chromatin an ihrem Promotor her.
Peinado et al. (Fri,) haben diese Frage untersucht.