인간 압력 과부하 또는 허혈성 심장 질환에서 유지되거나 감소된 박출률을 가진 경우의 미토콘드리아 형태, 역학 및 기능

배경: FOXO3a (forkhead box O3a)-BNIP3 (B-cell lymphoma 2/adenovirus E1B 19kDa interacting protein 3) 경로는 미토콘드리아 역학과 기능을 조절하며 설치류 심부전 모델에서 심근 재형성에 기여합니다. 본 연구는 판막 질환 또는 허혈성 심장 질환 환자들의 보존된 박출률(HFpEF) 또는 감소된 박출률(HFrEF) 심부전에서 미토콘드리아 생합성(PGC-1α peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α), 역학(DRP-1 dynamin-related protein 1, OPA-1 optic atrophy 1, MFN 2 mitofusin 2), 산화적 인산화(시트르산 합성효소 및 전자 전달 사슬 복합체) 표지자 및 COX IV (cytochrome C oxidase) 활성을 포함하여 이 경로의 발현을 조사하고자 하였습니다. 방법 및 결과: 대동맥 판막 치환술(HFpEF AVR, n=5; HFrEF AVR, n=4), 관상동맥 우회술(HFpEF CABG, n=5; HFrEF CABG, n=5), 또는 좌심실 보조장치 이식(HFrEF LVAD, n=4) 시 아층 심장 좌심실 생검(10×1×1 mm^3)을 얻었고, 정상 좌심실 기능을 가진 환자(n=2) 및 기증 심장(n=3)의 아층 생검을 대조군(정상)으로 사용하였습니다. 정상과 비교하여 HFpEF에서는 미토콘드리아 파편화와 크리스타 파괴가 확인되었고 미토콘드리아 면적이 감소하였습니다(1.00±0.09 대비 0.71±0.08; P=0.016). 이러한 미토콘드리아 형태 변화는 HFrEF에서 더 뚜렷하였습니다(0.54±0.06; P=0.002 HFpEF 대비 HFrEF). BNIP3 (모노머+다이머) 발현은 HFpEF (3.99±2.44)와 HFrEF (5.19±1.70)에서 정상 대비 증가하였으며 각각 P=0.004 및 P<0.001이었습니다. 그러나 BNIP3 모노머는 정상(0.99±0.06) 및 HFpEF(1.97±0.90) 대비 HFrEF(4.32±1.43)에서 증가하였고(P=0.001 및 0.004). HFrEF 그룹에서는 DRP-1 발현(1.94±0.38) 증가와 PGC-1α 발현(0.61±0.07) 및 COX IV 활성(0.70±0.10)의 감소가 정상 대비 특이적으로 나타났으며(P=0.013, P<0.001, P<0.001), 전자 전달 사슬 복합체 발현 변화는 미미하였습니다. 결론: 이러한 인간 심근 자료는 수축 기능 장애가 FOXO3a-BNIP3 경로 활성화 및 미토콘드리아 역학, 생합성, 기능 변화와 연관됨을 보여준 설치류 연구 결과를 확인합니다.