JAK2 억제제 발견을 위한 In Vitro 및 In Vivo 스크리닝

초록 배경: 사이토카인 수용체에 의해 활성화되는 JAK-STAT 신호 전달 경로는 세포 증식, 분화, 세포 사멸 및 면역 반응 조절에 중요한 역할을 합니다. 이 경로의 주요 키나아제인 JAK2는 트롬보포이에틴(TPO), 에리트로포이에틴(EPO), 그리고 호중구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF)와 같은 조혈 성장 인자 수용체로부터 신호를 전달합니다. JAK2의 비정상 조절은 다혈구증(poycythemia vera, PV), 골수섬유증(myelofibrosis, MF), 필수 혈소판증가증(essential thrombocythemia, ET) 등의 골수형성이상 종양(myeloproliferative neoplasms, MPNs)의 발병 기전에 연관되어 있습니다. 목표: 이 연구는 JAK2 억제제의 효능을 평가하고 그 작용 메커니즘을 밝히며, 부작용을 최소화하면서 치료 이익을 극대화하기 위한 최적 복용 전략을 확인하는 것을 목표로 하였습니다. 방법: 마우스 모델에서 JAK2 활성화 세포주를 BALB/c 면역 결핍 마우스에 정맥 이식하여 JAK2 구동형 다혈구증 질병 모델을 구축했습니다. 질병 진행은 생물 발광 이미징(bioluminescent imaging)으로 모니터링하였습니다. 최종 분석에는 비장 비대(splenomegaly), 혈청 생화학(ALT 및 AST) 및 비장 조직병리(histopathology) 평가가 포함되었습니다. In vitro 분석을 위해 JAK 억제제(Ruxolitinib, Fedratinib, Tofacitinib)를 농도별로 처리하여 화합물의 효능을 평가했습니다. 하류 JAK2-STAT5 신호 전달 억제는 인산화된 STAT5(p-STAT5)를 위한 α-LISA를 사용하여 정량화되었습니다. 용량-반응 프로파일이 생성되었고, 각 약물에 대한 세포의 상대적 민감도를 확인하기 위해 IC50 값이 계산되었습니다. 결과: In vivo에서는 모델 마우스가 생물 발광 신호의 점진적인 증가, 현저한 비장 비대 및 간 비대를 보였으며, 생존율이 감소하고 혈청 ALT/AST 수준이 상승하였습니다. Ruxolitinib 치료는 생물 발광 신호의 진행을 상당히 억제하고, 간 및 비장 종양 부담을 줄이며 생존 기간을 연장했습니다. In vitro에서는 Ruxolitinib이 JAK2-STAT5 신호를 농도 의존적으로 강력히 억제하였으며, IC50 값이 표적 민감도를 확인하였습니다. 세포주는 JAK2 억제제인 Ruxolitinib, Fedratinib 및 Tofacitinib에 대해 차별적인 민감성을 보였습니다. 결론: 우리는 JAK2 억제제를 발견하고 평가하기 위한 통합 In Vivo 및 In Vitro 스크리닝 플랫폼을 구축하였습니다. 이 모델은 JAK2 구동 병리에 대한 치료 요법 최적화를 위한 귀중한 도구를 제공합니다. 인용 형식: Na Li, Hao Huang, Xinyu Zhong, Guoqian Wang, Xuyang Duan, Yue Huang, Jinying Ning, Feng Hao. JAK2 억제제 발견을 위한 In vitro 및 In vivo 스크리닝 플랫폼 초록. In: 미국 암 연구 협회 연례 회의 2026의 수록; 1부(정기 초록); 2026년 4월 17-22일; 샌디에이고, CA. 필라델피아(PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):초록 번호 7536.