PARP 억제제의 세포 주기 초월 효과가 BRCA1/2 결핍 세포에 대한 선택성을 뒷받침한다

PARP 억제제(PARPi)는 BRCA1/2 결핍 종양 치료에 널리 사용되지만, PARPi가 다른 DNA 손상 약물보다 더 효과적인 이유는 불확실하다. 여기에서 우리는 PARPi가 주로 세포 주기 초월 방식으로 DNA 이중 가닥 파손(DSBs)을 생성함을 보여준다. PARPi 노출 이후 첫 번째 S기 동안, PARPi는 DNA 복제 포크 뒤에서 단일 가닥 DNA(ssDNA) 간극을 유도한다. PARP를 DNA에 가두어두면서, PARPi는 다음 S기까지 간극 수리를 완료하지 못하게 하여 복제 포크가 ssDNA 간극과 충돌하게 하고 DSBs가 급증한다. 두 번째 S기에서, BRCA1/2 결핍 세포는 ATR을 통해 기원 발사를 억제할 수 없으며, 이로 인해 지속적인 DNA 합성과 더 많은 DSBs가 발생한다. 더 나아가, BRCA1/2 결핍 세포는 붕괴된 포크를 수리하기 위해 RAD51을 모집할 수 없다. 따라서 PARPi는 세포 주기를 초월한 ssDNA 간극을 통해 점진적으로 DSBs를 유도하며, BRCA1/2 결핍 세포는 여러 세포 주기 동안 DSBs를 늦추고 수리하는 데 실패하여 BRCA1/2 결핍 세포에서 PARPi의 독특한 효과를 설명한다.