전이형 근위축성 측삭 경화증 모델의 CNS에서 이황화물 환원된 슈퍼옥사이드 다이뮤타제-1

근위축성 측삭 경화증(ALS)은 자발적 운동 시스템에 영향을 미치는 신경퇴행성 질환입니다. 널리 발현되는 효소인 슈퍼옥사이드 다이뮤타제-1(SOD1)의 100개 이상의 다양한 돌연변이가 이 질환과 연관되어 있습니다. 변이 SOD1의 세포독성 특성을 조사하기 위해, 여러 전이형 마우스 모델에서 단백질의 양, 효소 활성 및 구조적 특성뿐만 아니라 CNS 조직병리가 검토되었습니다. 마우스의 짧은 수명 내에 ALS 표현형을 생성하기 위해서는 변이 SOD1의 합성이 20배 이상 증가해야 하는 것으로 보입니다. 인간의 야생형 SOD1 또는 G93A 및 D90A 변이 단백질을 발현하는 전이형 마우스의 장기는 높은 정상 상태의 단백질 수준을 보였습니다. CNS에서 이러한 SOD1의 주요 비율은 불충분한 구리 충전으로 인해 비활성 상태였으며, 모두 C57-C146 이황화물 결합이 감소된 소분획을 포함하고 있었습니다. G85R 및 절단된 G127insTGGG 변이는 낮은 정상 상태의 단백질 수준을 보였고, 효소 활성이 없었으며 C57-C146 이황화물 결합이 없었습니다. 이러한 변이는 다른 장기에 비해 CNS에서 농도가 높아졌으며, 이는 잘못 접힌 이황화물 환원 SOD1의 비효율적인 인식 및 분해를 시사합니다. 말기 질병에서, 변이 SOD1의 수준이 35배 차이에도 불구하고, 척수에 유사한 양의 세제 저항 응집체가 축적되었습니다. 모든 균주에서 작은 과립과 더 큰 더 확산된 인간 SOD1(hSOD1) 포함물이 발생하였으며, 후자는 높은 hSOD1 수준을 가진 균주에서 더 두드러졌습니다. 높은 hSOD1 수준을 가진 균주에서는 광범위한 공간화가 관찰되었지만 낮은 경우는 그렇지 않았습니다. 이는 이러한 변화가 높은 hSOD1 수준과 관련된 인공물임을 시사하며 ALS를 유발하는 세포독성과는 무관함을 나타냅니다. 연구 결과는 운동 뉴런 퇴화가 잘못 접힌 응집 경향이 있는 이황화물 환원 SOD1에 장기 노출된 결과일 수 있음을 제안하며, 이는 안정적인 변이체의 미세 소분획 및 불안정한 변이체의 더 큰 비율을 구성합니다.