Sodato superóxido dismutasa-1 reducida por disulfuro en el SNC de modelos transgénicos de esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta el sistema motor voluntario. Más de 100 mutaciones diferentes en la enzima superóxido dismutasa-1 (SOD1) expresada de manera ubicua se han asociado con la enfermedad. Para investigar la naturaleza de la citotoxicidad de los SOD1 mutantes, se examinaron las cantidades, actividades enzimáticas y propiedades estructurales de la proteína, así como la histopatología del SNC en múltiples modelos murinos transgénicos. Para generar el fenotipo de ELA dentro de la corta vida útil del ratón, parece que se requieren tasas de síntesis de SOD1 mutantes aumentadas en más de 20 veces. Los órganos de los ratones transgénicos que expresan SOD1 humano tipo salvaje o cualquiera de las proteínas mutantes G93A y D90A mostraron altos niveles de proteína en estado estacionario. La mayor proporción de estos SOD1 en el SNC eran inactivos debido a una carga insuficiente de Cu y todos contenían subfracciones con un enlace disulfuro intradomain C57-C146 reducido. Tanto el mutante G85R como el truncado G127insTGGG mostraron bajos niveles de proteína en estado estacionario, carecieron de actividad enzimática y no tenían un enlace disulfuro C57-C146. Estos mutantes también estaban enriquecidos en el SNC en relación con otros órganos, lo que sugiere un reconocimiento y degradación ineficientes de SOD1 mal plegados y reducidos en tejidos susceptibles. En la enfermedad en etapa final, a pesar de diferencias de 35 veces en los niveles de SOD1 mutantes, se acumularon cantidades similares de agregados resistentes a detergentes en la médula espinal. Inclusiones pequeñas granulares, así como más grandes y difusas de SOD1 humano (hSOD1) se desarrollaron en todas las cepas, siendo estas últimas más pronunciadas en aquellas con altos niveles de hSOD1. Se observaron vacuolizaciones generalizadas en las cepas con altos niveles de hSOD1, pero no en aquellas con bajos niveles, lo que sugiere que estas alteraciones son artefactos relacionados con altos niveles de hSOD1 y no con la citotoxicidad causante de ELA. Los hallazgos sugieren que la degeneración de motoneuronas podría deberse a la exposición a largo plazo a SOD1 disulfuro-reducido propenso a la agregación y mal plegado, que constituye subfracciones minúsculas de los mutantes estables y proporciones más grandes de los mutantes inestables.