초록 만성 신장 질환(CKD) 진행은 대식세포 M2 극화에 의해 조절되는 신장 섬유화와 밀접하게 연관되어 있다. 장내 대사산물 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)는 CKD를 촉진한다고 보고되었지만, 그 기전은 아직 불분명하다. 여기서 우리는 신장으로 배설된 TMAO가 신장 세뇨관 상피세포의 피루브산 대사에 영향을 미쳐 젖산 생성에 이르는 기전을 밝히았다. 신장에서의 젖산 지역적 축적은 인접한 대식세포의 M2 극화를 촉진하며, 이는 대식세포 유전자의 특정 락틸화에 의해 매개된 것으로 추정된다. 락틸화 오믹스 분석을 통해 우리는 H4K12가 락틸화에 노출된 가장 유의미하게 상향 조절된 라이신 잔기로 확인하였다. 이후 수행된 염색체 면역 침강 시퀀싱(ChIP-seq) 분석은 여러 당대사 유전자 프로모터와 유전자에서 H4K12 락틸화를 밝혀냈다. 또한, 우리는 이 락틸화 매개형 후생유전학적 조절이 “포터” 단백질인 p300의 도움을 요구한다는 것도 발견하였다. p300을 소실하였을 때 젖산에 의해 유도된 M2 극화 경향이 약화되었다. 생체 내 단측 요관 폐쇄(UUO) 마우스 모델을 이용하여 우리는 TMAO의 M2 극화 효과와 CKD에서의 해로운 역할, 그리고 CKD에 대한 TMAO 억제제인 아이오도메틸콜린(IMC)의 보호 효과를 확인하였다. 임상 데이터는 신장 M2 극화 및 섬유화에 대한 TMAO의 상향 조절된 효과를 검증하였다. 우리의 발견은 CKD 환자에서 증가된 TMAO 수치가 신장 내 고유 세포에 의한 젖산 생산을 조절함을 시사한다. 젖산에 의해 매개된 후생유전학적 조절, 특히 당대사에 관여하는 대식세포 유전자의 H4K12 락틸화가 M2 극화에 기여할 수 있다. TMAO 또는 그 하위 경로를 표적하는 것은 CKD에서 잠재적인 치료 혜택을 가져올 수 있다.
Tang et al. (Tue,)은 이 질문을 연구하였다.